proxy  статьи  библиотека  softice  free_юр.консультация  hard  iptv

Тут частенько задают вопросы по поводу China White,триметилфентанила и т. д.Настало время осветить этот вопрос !
Прежде всего нужно заметить что призводные фентанила далеко не новые соединения. Пик исследований этих соединений приходиться на период 1974 - 1978 годы. (Почти мой ровестник) Основное количество патентов принадлежит известной бельгийской фирме Janssen Pharmaceutica. Но производные фентанила не новички и в уличной торговле (В USA первые уличные продажи были отмечены в 80-х годах.) В то древнее время
лишь парочка крупнейших лабораторий мира могла выявить и доказать наличие этого вещества в продаваемых ампульных растворах. А в 90 годах данные соединения начинают продаваться на территории бывшего СССР (в частности Москва)
В руки нашей доблестной милиции неоднократно попадают ампулы с наркотиком под кодовым названием "Крокодил". Но наши хим.лаборатории не могут ничего обнаружить в данных ампульных растворах. И тогда наша доблестная милиция обращается за помощью к всемогущей DEA ! Зарубежные коллеги довольно быстро обнаруживают что под личиной "Крокодила" скрывается одно из производных Фентанила. Ну тут переполох
начинается (ищут пожарные, ищет милиция и.т.д.) В конце концов находят ребятишек которые на досуге занимались синтезом триметилфентанила. Этих ребятишек взяла под неусыпный контроль одна из казанских преступных групп. И заставила синтезировать 600 гр. ентой субстанции. В конце-концов победила дружба ребятишек посадили лет этак на 7 - 8. Субстанцию изьяли.(См."Криминальная Россия")

Что касается терминологии то в "Криминальной России" China White называют триметилфентанил а по зарубежным даным China White это альфаметилфентанил.Ну да ладно не суть важно. Еще одним синонимом являеться "Белая Лошадка".

Теперь немного о недостатках фентанила и его пр.

1. Достаточно быстрое пристрастие и привыкание.
По это пункту фентанил приближаеться к героину.

2. Угнетение дыхания и узость терапивтического эффекта .
При передозировке в 2-3 раза сильно угнетаеться дыхательный центр с возможной остановкой дыхания и смертью (без искуственной вентиляции легких).

3. Кратковременностью действия.
Обычный фентанил действует 30-40 мин. максимум. Этот недостаток можно исправить двумя способами:

a) Синтезом производных фентанила (парафторфентанил, бетагидроксифентанил, тиофентанил и т.д.)

b) Изготовлением пролонгированных форм (см.Морфилонг).
Идея проста фентанил растворяеться не в воде, а в 30% растворе поливинилпирролидона с молекулярной массой 3500-5000. Молекула фентанила сорбируеться на поверхности молекулы поливинилпирролидона и при попадании в организм медленно выделяеться
обратно. Такая форма лекарства называеться пролонгированной и начинает действовать через 20-30 мин. Продолжительность действия 4-5 часов.
Не наблюдаеться резкого "прихода". Действие как бы "размазано" во времени. Не уверен что это понравиться потребителям.
Теперь предвижу вопрос: где взять этот поливинилпирролидон ? Отвечаю:
Лекарство Гемодез это 6% раствор поливинилпирролидона.
Лекарство Энтеродез это чистый порошок поливинилпирролидона.
Только предупреждаю растворы поливинилпирролидона биологически не стойки. Их нужно хранить в стерильных условиях (а то плесень всякая заводиться)

Кроме этих основных проблем существует одна маленькая техническая проблемка - фасовка для конечного потребителя.
Активность фентанила очень высока 1 гр.- 10 000 доз. 1 доза - 0,1 мг. что в 140 раз сильнее морфина.
При попадании в организм пылинки массой 1 - 0,5 мг. наиболее вероятен летальный исход ! (Токсичнее тетродотоксина)
Следует отметить что многие производные фентанила отличаються более высокой активностью.
Наиболее простой способ дозировки - растворяем 1 гр. в 10 литрах дистилированной воды и полученный раствор фасуем в ампулы по 1 мл. (1мл.- доза)
Другой способ напоминает LSD - шные "марки". Раствором фентанила пропитываеться фильтравальная бумага. Затем нарезаем бумагу на квадратики.(тут необходимо
точто рассчитать количество раствора)
Наиболее перспективен способ сорбции на водорастворимых носителях ( лактоза, сорбит и т. д.) растворяем 1 гр. фентанила в горячем спирте и выливаем полученный раствор
в 100 гр. лактозы перемешиваем и медленно упариваем.
В одном грамме получаем 100 доз.

Вот что про фентанил пишет Машковский (I том стр. 191)

ФЕНТАНИЛ (Phentanylum).

1-(2-Фенилэтил)-4-(N-пропионилфенил амино)-пиперидин:

Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде.

Легко растворим в спирте.
Выпускается в виде цитрата (Phentanyli citras, Phentanylum
citricum)

Синонимы: Сентонил. Fentanil. Fentanylcitrat, Fentanyli
citras,
Fentanyl citrate, Fentanest. Haldid. Leptanal, Sentonyl,
Sublimaze.

Фентанил является синтетическим анальгетнком. производным фенилпиперидина. По химической структуре частично сходен с промедолом. Оказывает сильное, но кратковременное (при разовом введении) анальгезирующее действие.
После внутривенного введения максимальный эффект развивается через 1-3 мин и продолжается 15-30 мин. После внутримышечного введения максимальный эффект наступает через 3-10 мин.
Применяют главным образом для нейролептанальгезии в сочетании с нейролептиками (см. Дроперидол). Является составной частью комбинированного препарата таламонал (см.).

Для медикаментозной подготовки к наркозу (премедикации)фентанил вводят в дозе 0,05-0,1 мг (1-2 мл 0,005 % раствора) внутримышечно за полчаса до операции.
Для достижения нейролептанальгезии предварительно вводят нейролептик, затем фентанил из расчета 1 мл 0,005 % раствора на каждые 5 кг массы тела больного. Вводят препарат медленно внутривенно. Для вводного наркоза могут быть использованы вдвое меньшие дозы фентанила с последующим введением уменьшенных доз барбитуратов или других средств для наркоза.
Как правило, после применения нейролептика и фентанила больному вводят
мышечный релаксант, интубируют трахею и проводят вспомогательную или
искусственную вентиляцию легких кислородом или смесью кислорода с закисью
азота или другими ингаляционными наркотиками в уменьшенных концентрациях. Для поддержания анальгезии вводят при необходимости через каждые 10-30 мин дополнительно по 1-3 мл 0,005 % раствора фентанила.
При непродолжительных внеполостных операциях, когда не требуется применения мышечных релаксантов и нейролептанальгезия проводится с сохранением спонтанного дыхания, фентанил вводят из расчета 1 мл 0,005 % раствора на каждые 10-20 кг массы тела. При этом надо следить за достаточностью спонтанного дыхания. Необходимо иметь возможность произвести, если надо интубацию трахеи и искусственное дыхание. При отсутствии условий для искусственной вентиляции легких использование фентанила для
нейролептанальгезии недопустимо.
При операциях под местной анестезией фентанил (обычно в комбинации с нейролептиком) может быть применен как дополнительное обезболивающее средство. Вводят внутривенно или внутримышечно 0,5-1 мл 0,005% раствора фентанила (при необходимости введение препарата можно повторять через каждые 20-40 мин).
Фентанил может быть использован для снятия острых болей при инфарктемиокарда, стенокардии, инфаркте легкого, почечных и печеночных коликах
Вводят внутримышечно или внутривенно 0,5-1-2 мл 0,005%раствора. Фентанил часто применяют для этой цели в сочетании с нейролептическнми препаратами.
Инъекции фентанила повторяют через 20-40 мин, а после операции через
3-6 ч. При применении фентанила, особенно при быстром введении в вену, возможно
угнетение дыхания, которое может быть устранено внутривенным введением налоксона (см.).
Могут наблюдаться двигательное возбуждение, спазм и ригидность мышц грудной клетки и конечностей, бронхоспазм, гипотензия, синусовая брадикардия. Брадикардия устраняется атропином (0,5-1 мл0,1 % раствора).
Применение фентанила противопоказано при операции кесарева сечения (до экстракции плода) и при других акушерских операциях (в связи с повышенной чувствительностью к угнетающему действию фентанила дыхательного центра новорожденных), при выраженной гипертензии в малом круге кровообращения, при угнетении дыхательного центра, пневмонии,ателектазе и инфаркте легкого, бронхиальной астме, склонности к
бронхоспазму, заболеваниях экстрапирамидной системы.
Больным, леченным инсулином, кортикостероидами и гипотензивными средствами, вводят в меньших дозах.

К фентанилу могут развиться привыкание и болезненное пристрастие.
Форма выпуска: 0,005 % раствор в ампулах по 2 и 5 мл.

Хранение: список А. Отпуск и применение производят по правилам, установленным для морфина и других наркотических анальгетиков.
В связи с высокой активностью препарата при работе с ним (на производстве) необходимо соблюдать осторожность (работать в помещении под тягой, в перчатках).

Теперь немного о синтезе фентанила.

Общая схема в РЖХ 1978 Том 20(II) 20 O121

Примерно так:

1.бета-фенилэтиламин кипятиться в течении 3 часов
с метиловым эфиром акриловой кислоты в растворе
абс. этанола.

2. Полученное соединение циклизуется по Дикману
с MeONa с последующим переводом полученной
натриевой соли в N-Phenethyl-Piperidone 4 (NPP4)
при помощи HCl при нагревании.

3. N-Phenethyl-Piperidone (NPP4) реагирует с
анилином с отщеплением воды. Гидрированнием
продукта реакции (Платина и водород) получаем
4-Anilino-N-Phenethyl-Piperidine (4-ANPP)

4. 4-Anilino-N-Phenethyl-Piperidine (4-ANPP)
обрабатываем хлористым пропионилом (можно
пропионовый ангидрид) и получаем фентанил !

Возможен более простой способ синтеза N-Phenethyl-Piperidone 4
(NPP4)

1. Ацетон конденсируеться с формалином в водном растворе KOH
(T = 5 - 10 C) на моль ацетона 2 моля формалина.(Альдольная
конденсация). Получаем дивинилкетон (темная красно-желтая
житкость)

2.Дивинилкетон циклизуеться с бета-фенилэтиламин в водном
растворе (30-40 мин) см. синтез промедола.Все N-Phenethyl-
Piperidone 4 (NPP4) получен (правда выходы не высоки)

А вот что пишут зарубежные товарищи :

Synthesis of Fentanyl
by Siegfried

1. Introduction

I'm french speaking organic chemist so excuse my rusty english
[most things corrected by me - Rhodium].

Fentanyl and its analogs are among of the most powerful opiate
agonists, but their synthesis are often hard. Here is a synthesis of
Fentanyl which can be easily adapted for the other analogs (Para-Fluoro-Fentanyl,
Alpha-Methyl-Fentanyl).

This procedure is not theoretic and have been tested and improved many times
over. This synthesis is conducted at room temperature so you don't need any
special apparatus.

Fentanyl is a very interesting component for underground chemistry because
one gram of pure fentanyl is equivalent of 100gr of very good street heroin.

2. Principle
------------

The precursor used is N-Phenethyl-Piperidone (NPP) which can be easily
synthesized from Piperidone and Phenethyl-Tosylate or Phenethyl-Bromide through
a simple SN2 mechanism.

The NPP is reacting with Aniline giving the Imine derivative which is reduced to
the 4-Anilino-N-Phenethyl-Piperidine (4-ANPP).

The 4-ANPP is then reacted with Propionyl Chloride giving Fentanyl which is then
purified.

3. Procedure
------------

a) Synthesis of the Imine derivative of NPP

10 mmole of NPP is dissolved in a minimal volume of Aniline (about 5-6 ml), then
1 gr of 4A Molecular Sieves is added.

The mix is really gently stirred (so that the Molecular Sieves aren't destroyed
by the agitation) with a magnetic stirrer for about 24 H at room temperature.

The conversion have repeatedly been calculated with MS and is more than 99%, so
the next phase can be conducted without any purification.

b) Synthesis of the ANPP

The reaction mixture from (a) is filtered from the Molecular Sieves which are
rinsed with 2*2ml THF, the filtrate and washings are poured into a 50 ml flask,
whereupon 20 ml dry Methanol is added, and the mix is stirred.

About 1-1.5gr of Sodium Borohydride is very slowly added to the mixture at room
temperature, and the mix is stirred for about 2 h. The conversion into ANPP is
checked with any method and if not completly reduced, add slowly another 0.5gr
NaBH4 and stir for one more hour.

When the conversion into ANPP is complete (more than 95%), evaporate the
Methanol and the THF under vacuum.

After the evaporation there is a mass formed from the Aniline, the excess NaBH4
and the ANPP complexed with borane.

Pour 50 ml of water into the flask, then destroy the complex by the slow
addition of a small quantity of concentrated HCl (35%) until the pH is about 1,
then the mix is well stirred for another hour. Now 50ml of a saturated NaCl
solution is added to the mixture, and after about 10 min, a solid mass
precipitate.

Separate the solid from the liquid with a filtration and keep the solid (this is
ANPP hydrochloride) after washing it with a little saturated NaCl solution.

Add another 50ml of saturated NaCl solution and place the mix in the fridge (at
about 2 deg C) and wait 2-3 h. If there is more precipitate, filter the solution
and add the solid to the first crop. The solid mass is ANPP wich must be treated.

Dissolve the solid in about 60ml water and 2N NaOH until the pH reaches 12.5,
then extract with 3*15ml CH2Cl2. Wash the CH2Cl2 phase with 5 ml water, and
evaporate the solvent in vacuum. The residue is an oily yellow-orange liquid
which spontaneously crystallizes, this is the ANPP which is pure enough for the
next step.

The overall yield of ANPP is about 50-80%. The main loss of yield is during the
purification process because the separation process between the excess of
Aniline and ANPP is not optimized. There are perhaps some solutions to this,
which will be discussed in the optimization and discussion chapter.

c) Conversion of ANPP to Fentanyl

10mmols of ANPP are dissolved in about 8 ml of Pyridine with stirring, and then
12 mmoles of Propionyl Chloride is added dropwise to the reaction mixture at
room temperature. The reaction is exothermic and the Propionyl Chloride must be
carefully added, so that the temperature doesn't rise over 60 deg C. You don't
need a cooling bath, the temperature should be controlled with the addition rate
of Propionyl Chloride and must stay between 30 and 60 deg C during the addition.

When all the Propionyl Chloride is added, the reaction mixture is stirred for
about one hour at room temperature.

Check the conversion with any method and if not complete add another 1 mmol of
Propionyl Chloride. Normally the conversion should be complete after the first
operation but if there is too much Aniline you need more Propionyl Chloride.

The reaction mix is then poured into 80 ml water with stirring, and conc HCl
(about 35%) is added dropwise until the pH falls below 1.5. This operation can
be done with another procedure as follows: Prepare 80 ml of 2N HCl and simply
pour the reaction mix into this solution. This results in the pyridine and the
fentanyl turns into their respective hydrochlorides. The solution is then leaved
with stirring for about 30min. The Pyridine HCl is not soluble in CH2Cl2, while
the nonpolar Fentanyl HCl is. Extract the solution with 3*20ml of CH2Cl2, then
wash the organic phase with 2*10ml saturated NaCl solution.

The solvent is evaporated under vacuum, and a yellow mass is formed which
consists of Fentanyl hydrochloride with a small quantity of Propionanilide as an
impurity. 10-15ml Acetone is now added, and a white powder forms, which is
Fentanyl HCl. Filter the solid and wash it with a small quantity (2*3ml) of
acetone.

The Fentanyl HCl is now pure enough for use (>99.5%). The yield in this step is
over 90%!

If not pure enough (it was never the case for me) you can purify it by
recrystallisation from hot acetone.

d) Preparation of synthetic white Heroin for street use

The pure Fentanyl can not be used as is, because it's much, much too strong and
MUST be diluted, else there will be a lot of overdoses!

The following procedure gives a white heroin wich is the same as very good (30%)
street heroin.

100mg of Fentanyl.HCl is dissolved in 2ml of Methanol. Weigh up 10g of Lactose
and warm it at about 60-70 deg C into a large dish with a hotplate. Add the
methanolic solution of Fentanyl dropwise at regular intervals into the warm
Lactose for a good pre-mix . Wait until all the Methanol is evaporated and mix
the Lactose-Fentanyl thoroughly. This is crucial because if this is not
thoroughly mixed, there will be a part of the Lactose without Fentanyl and part
of the Lactose with too much Fentanyl, possibly causing dramatic overdoses!

Now you have a very high quality of street white Heroin.

This type of Heroin was used and sold during a year, and the feedback of the
consumers was very good. The consumers were very happy and didn't want the usual
brown Heroin anymore. So be careful, some people (The Mafia and other dealers)
will perhaps turn very jealous!

Remember that with 1gr of pure Fentanyl HCl you can make 100gr of very high
quality Heroin!

DON'T USE and DON'T SELL pure Fentanyl HCl, this is a very toxic material which
can cause many overdoses if not diluted!

e) Optimization and discussion

The overall yield of this synthesis is about 50-80% and the main loss of product
is during the purification of ANPP in step (b).

There are perhaps other alternatives for the separation of Aniline and ANPP
(recrystallisation, distillation). I think a good solution is extracting the
Aniline and ANPP together and separate them with the evaporation of Aniline
under vacuum, then recrystallize the ANPP in a suitable solvent.

Para-Fluoro-Fentanyl can be synthetised with this procedure using Para-Fluoro-
Aniline instead of plain Aniline, but the purification process must be adapted.

The very powerful Alpha-Methyl-Fentanyl can also be synthetised with this method
using N-(2-Phenylpropyl)-Piperidinone which can be synthetised from 1-Phenyl-
2-Bromopropane and Piperidinone or other methods. The 1-Phenyl-2-Bromopropane is
used in the underground manufacture of Amphetamine, and the procedure of the
synthesis of this compound can be easily adapted for the creation of
N-(2-Phenylpropyl)-Piperidinone or the NPP (N-Phenethyl-Piperidinone).

Fentanyl is a very good and powerful opiate but there are some remarks:

- Fentanyl is very addicting , much more than simple Heroin , the regular users of this synthetic white Heroin I described was really strong addicted.
- The risk of overdose is really big, even with the dilution i described before,
so test your stuff before selling it!
- The duration of the effects is a little shorter than with normal Heroin.

-------------------------------------------------------------------------------
Related texts:

N-Phenethyl-4-piperidone

N-alkylation of 4-piperidone can be done in PTC conditions -
and no need to isolate your piperidone as free base. Add to one liter of
acetonitrile 3 mole finely powdered potassium carbonate, then add 10 g of PTC
catalyst - TBAB or TEBA, or just polyethylene glycol-400. Stir this suspension 15
min at 50-60-C, and then add in little portions your 4-piperidone
hydrochloride, watching that the CO2 evolution wasn't too vigorous. Stir another hour at 50-60-C, and then add dropwise phenethylbromide, and stir 15-20 h at mild
reflux. Then cool, and filter off inorganic salts - if filtration goes too slowly,
add to suspension some (30-40 ml) saturated sodium sulphate solution, this makes
the sticky precipitate granular and filterable. Yield almost quantitative
(trust me), and no distillation needed - as result you have slightly yellow
solid with mp 60-C.

И еще немного синтезов :

Synthesis of the Fentanyl analog
beta-hydroxy-alpha-methylfentanyl

First a quick summary:
----------------------

Rev drone:

Alright, I'm only gonna say this once...

N-methyl-4-piperidone + methyl iodide ===>
N,N-dimethyl-4-piperidone iodide + phenylpropanolamine, base ===>
beta-hydroxy-alpha-methyl-phenylethyl-4-piperidone + aniline, NaBH4 ===>
4-anilo-1-(beta-hydroxy-alpha-methyl-phenethyl)-piperidone + (CH3CH2CO)2O ===>
beta-hydroxy-alpha-methylfentanyl

Next, you'll want ref's, I bet. Ho-hum. Invariably, Step 2
(the replacement of the quaternary amine with phenylpropanolamine) is the one
you're wondering about, isn't it? I thought so.

Chem.Heterocycl.Compd.; 21; 12; 1985; 1355-1362;

You probobly want to know a little about reductive amination of aniline with your piperidone, too.

Chem.Pharm.Bull.; 33; 5; 1985; 1826-1835;

Just to be thorough, here's the addition of the propionyl
group:

J.Heterocycl.Chem.; 26; 1989; 677-686;

The reasons for doing this are numerous. N-methyl piperidone is unwatched,
available in big quantities, and very cheap.